1. Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств Часть 2
2. Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств Pdf
3. Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств Скачать
4. Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств

Зарегистрированным в Министерстве юстиции Украины 19 января 2010 г. Под № 53/17348, утвержден «Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів» (далее — Порядок).

В «Еженедельнике АПТЕКА» (см. № 8 (729) от 1 марта 2010 г.) был приведен юридический комментарий относительного указанного Порядка. Мы решили высказать свое мнение по поводу целесообразности его принятия, корректности отдельных положений и соответствия этого нормативного документа международным нормам.

Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств Часть 2

РУКОВОДСТВО ПО ПРОВЕДЕНИЮ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Часть перваясборник. Год издания: 2012. Руководство по проведению доклинических исследований Часть первая pdf Доклинические.

К сожалению, давать оценку Порядку приходится не на этапе разработки, а после его утверждения. Доклинические исследования занимают важное место в ходе разработки и изучения лекарственных средств. В регистрационном досье в формате Общего технического документа (Common Technical Document — CTD) отчеты об этих исследованиях приводят в модуле 4.

В Европейском Союзе имеется стройная система законодательных и нормативных положений относительно доклинических исследований, которые изложены, главным образом, в следующих документах: Директиве 2001/83/ЕС с поправками, Директиве Комиссии 2003/63/ЕС, Директиве 2004/10/ЕС, документе «Notice to Applicants» (v. 2A «Procedures for marketing authorization. Marketing authorization»), а также в многочисленных руководствах по доклиническим и клиническим исследованиям. При ознакомлении с Порядком становится очевидным, что этот документ не является гармонизированным с каким-либо из указанных европейских документов, поскольку имеются изменения в техническом содержании и структуре, изменения четко не определены, отсутствует четкое соответствие между Порядком и каким-либо из европейских документов. Таким образом, Порядок неэквивалентен документам ЕС и его введение не означает принятия европейских норм.

Совпадение отдельных положений не изменяет ситуации, поскольку в ЕС эти положения действительны в рамках всесторонней системы нормативно-правовых актов и нормативных документов, которая отсутствует в Украине. Порядок регламентирует объем доклинических исследований (раздел IV) для следующих лекарственных средств: 1. Нового действующего вещества; 2. Нового вспомогательного вещества; 3.

Фиксированных комбинаций; 4. Растительных лекарственных средств.

1 дважды также упоминается готовая лекарственная форма. При этом не оговорено, какие исследования необходимо проводить для действующего вещества, а какие для лекарственного препарата. В Порядке не оговорены необходимость и особенности проведения доклинических испытаний других видов лекарственных средств, указанных в приложении 1 к Директиве Комиссии 2003/63/ЕС. К этим препаратам относятся: препараты с хорошо изученным медицинским применением, по существу аналогичные лекарственные средства (препараты-генерики), аналогичные биологические препараты, препараты из плазмы крови, вакцины, радиофармацевтические и гомеопатические препараты, препараты-сироты, лекарственные средства для передовой терапии и т.д. Также не рассматриваются ограниченные доклинические исследования в случае предоставления смешанных зая­вок (mixed marketing authorization application), которые в ЕС регламентируются Руководством CPMP/SVP/79995 «Guideline on non-clinical documentation for mixed marketing authorization applications». Много вопросов вызывает отсутствие в Порядке информации о доклинических исследованиях препаратов-генериков, которые занимают ведущее место в номенклатуре украинских заводов, что можно истолковать как отсутствие необходимости в их проведении в любой ситуации.

Для однозначного понимания этого вопроса рассмотрим положения о препаратах-генериках, принятые в ЕС. 10(2)(b) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, дано следующее определение препарата-генерика: « Генерический лекарственный препарат — это лекарственный препарат, который имеет тот же качественный и количественный состав действующих веществ и такую же лекарственную форму, как и референтный лекарственный препарат, и в целом биоэквивалентен референтному препарату, что доказано соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, эфиры, сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексные соединения или производные действующего вещества могут рассматриваться как такое же действующее вещество, за исключением тех, которые имеют значительные отличия в свойствах в отношении безопасности и/или эффективности. В таких случаях заявитель должен представить дополнительную информацию, доказывающую безопасность и/или эффективность разных солей, эфиров или производных утвержденного лекарственного вещества. Различные лекарственные формы для орального применения с немедленным высвобождением могут рассматриваться как одна и та же лекарственная форма. Исследования биодоступности могут не потребоваться от заявителя, если может быть доказано, что генерический лекарственный препарат отвечает соответствующим критериям, указанным в определенных детальных руководствах».

В этом определении заложены три фундаментальных признака генерических препаратов, на которые обращено внимание также в документе «Notice to Applicants» (т. 2A, глава 1, п. 5.3.2 «Generic medicinal product») и который отсылает заявителя к Руководству по исследованию биодоступности и биоэквивалентности. 10(3) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, указано: «Если лекарственный препарат не соответствует определению генерического лекарственного препарата, как указано в п. 2(b), или если биоэквивалентность не может быть доказана с помощью исследований биодоступности, или если имеются изменения действующего вещества, терапевтических показаний, силы действия, лекарственной формы или пути введения по сравнению с референтным лекарственным препаратом, должны быть представлены результаты соответствующих доклинических или клинических исследований». Приведенные положения однозначно свидетельствуют о следующем: во-первых, для генерических лекарственных препаратов в ЕС в определенных случаях на законодательном уровне предусмотрено проведение доклинических исследований; во-вторых, препараты-генерики могут быть не полностью идентичны референтному препарату; они могут иметь по отношению к нему определенные изменения, в том числе и в составе вспомогательных веществ; в-третьих, из ст. 10(3) очевидно, что доклинические исследования в ряде случаев могут быть альтернативой клиническим испытаниям. Обратимся по поводу доклинических исследований к Руководству CPMP/EWP/QWP/1401/98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence» (2001), к которому отсылает заявителей документ «Notice to Applicants».

Лего чима смотреть. В определении « биоэквивалентность» указано: «В качестве альтернативы классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности можно предусмотреть другие виды исследований, например исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на животных с использованием моделей или исследования in vitro, если они являются надлежащим образом обоснованными и/или валидированными». Далее в Руководстве указано: « 5.1.8 Препараты для местного применения а) местного действия Для препаратов для местного применения (при оральном, назальном, ингаляционном, глазном, накожном, ректальном, вагинальном и других путях введения), действующих без всасывания в системных кровоток, не применим способ определения биоэквивалентности, основанный на определении в системном кровотоке.

В принципе, необходимы фармакодинамические или сравнительные клинические исследования. Отсутствие таких исследований должно быть обосновано (см. соответствующие руководящие указания, в частности «Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents»).

Если системное воздействие, вызванное лекарственными препаратами для местного применения и местного действия, влечет за собой риск системных побочных реакций, системное воздействие необходимо определять». Для определения системного воздействия, конечно, необходимо проведение доклинических токсикологических исследований.

20 января 2010 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) приняло новую версию Руководства CPMP/EWP/QWP/1401/98, которая вводится в действие в ЕС с 01 августа 2010 г. И в версии 2001 г., и в версии 2010 г. Относительно лекарственных препаратов местного действия приведена ссылка на нормативный документ CPMP/EWP/239/95 final «Note for guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents» («Руководящие указания в отношении требований к клиническим испытаниям препаратов для местного применения, оказывающих местное действие и содержащих известные компоненты»), перевод которого на русский язык представлен ниже.

В этом документе указано, что на препараты местного действия концепция аналогичности по существу, требую­щая определения биодоступности и не предусматривающая фармакологических и токсикологических исследований, не распространяется. В нем предусмотрены исследования на экспериментальных животных препаратов местного действия, в частности препаратов-генериков, а также препаратов с изменением в спецификации действующего вещества относительно его физических свойств, изменением в составе вспомогательных веществ или изменением устройства для применения. При этом фармакодинамические исследования или исследования местной доступности, или исследования in vitro могут рассматриваться в качестве альтернативы клиническим испытаниям. Таким образом, Порядок, не предусматриваю­щий проведения доклинических исследований при создании препаратов-генериков местного действия, а также в случае внесения определенных изменений в лекарственные препараты для местного применения, не учитывает соответствую­щие законодательные и нормативные положения ЕС. В этом отношении он вступает в противоречие также и с нормативными документами, принятыми в Украине, в частности с Руководством 42–7.1:2005 «Лекарственные средства.

Исследование биодоступности и биоэквивалентности», которое гармонизировано с Руководством CPMP/EWP/QWP/1401/98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence» (2001) и введено в действие приказом МЗ Украины от  г. Кроме того, вновь принятый Порядок не со­ответствует положениям нормативного документа «Порядок направлення на додаткові випробування лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів», утвержденного приказом МЗ Украины от  г. Последний в п. 3.2(д) приложения предусматривает, что эквивалентность препаратов не в виде растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического, ректального или вагинального применения) и без системной абсорбции доказывают путем проведения, например, сравнительных клинических или фармакодинамических, дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro. В связи с тем что в ЕС доклинические исследования требуются также при внесении изменений, рассмотрим действующие в ЕС и Украине положения о внесении изменений в сравнительном аспекте. В ЕС в отношении оценки изменений в условиях торговой лицензии на лекарственные препараты для человека и лекарственные препараты для ветеринарии приняты два постановления: Comission Regulation (EC) № 1084/2003 и Comission Regulation (EC) № 1085/2003; кроме того, принят документ «Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications» («Руководство по требованиям к досье для уведомлений типа IA и IБ»).

МЗ Украины принят приказ от  г. № 95; приложение 5 к этому приказу регламентирует требования к документам при внесении изменений типа IA и IБ в регистрационные материалы и в целом гармонизировано с соответствующим руководством ЕС. В приложении 6 приведен перечень изменений, которые требуют новой регистрации лекарственного средства. В таблице приведено сравнение этих изменений с изменениями, требующими в ЕС не новой регистрации, а расширения заявки. В ЕС при внесении указанных изменений сохраняется торговая лицензия (регистрация) и название лекарственного средства.

В Украине при аналогичных изменениях и добавлении показаний в другой терапевтической области требуется новая регистрация, а не расширение регистрационного досье с представлением соответствующих материалов. Таблица Существенные изменения в ЕС и в Украине Изменения, требующие в ЕС расширения заявки(регистрационного досье) Изменения, которые требуют новой регистрации лекарственного средства в Украине 1. Изменения в отношении действующего вещества (веществ): (i) замена действующего вещества (веществ) на другую соль/эфир, комплекс/производное (с той же самой терапевтически активной частью), если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются; (ii) замена на другой изомер, другую смесь изомеров, смеси на выделенный изомер (например рацемата на единичный изомер), если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются; (iii) замена биологической субстанции или продукции биотехнологии на другую с незначительно отличающейся молекулярной структурой. Модификация вектора, используемого для получения комплекса антиген/исходное вещество, включая новый главный банк клеток из другого источника, если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются; (iv) новый лиганд или механизм соединения для радиофармацевтических препаратов; (v) изменения растворителя для экстракции или соотношения растительного сырья и растительного препарата, если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются.

Зміни активних речовин:. додавання однієї чи більше активних речовин;. вилучення однієї чи більше активних речовин;.

кількісні зміни активних речовин;. заміна активної речовини на її сольове чи ізомерне похідне з тим самим терапевтичним ефектом;. заміна ізомерів та їх сумішей;. заміна речовини, виділеної з природних джерел або одержаної біотехнологічним шляхом, на речовину або продукт з іншою хімічною будовою;. новий носій для радіоактивних лікарських засобів. Зміни терапевтичних показань:.

додавання показань в іншій терапевтичній галузі;. зміни показань в іншій терапевтичній галузі. Изменения в отношении силы действия, лекарственной формы и пути введения:(i) изменение биодоступности; (ii) изменение фармакокинетики; (iii) изменение или добавление новой силы действия/активности; (iv) изменение или добавление новой лекарственной формы; (v) изменение или добавление нового пути введения. Зміни дозування, лікарської форми та способу застосування:.

зміни біодоступності;. зміни фармакокінетики;. зміни дозування лікарського засобу;. зміна або додання нової лікарської форми;.

зміна або додання нового шляху введення. Не все приведенные изменения в таблице гармонизированы с европейскими нормами.

К категории изменений отнесли добавление одного или нескольких действующих веществ, исключение одного или нескольких действующих веществ, количественные изменения действующих веществ; но ведь это не изменения, а создание нового оригинального препарата или фиксированной комбинации, что требует в соответствии со ст. 8(3)(i) и 10b Директивы 2001/83/ЕС предоставлять результаты фармацевтических (физико-химических, биологических или микробиологических), доклинических (токсикологических и фармакологических) и/или клинических испытаний. Однако ни приложение 6 к приказу от  г. № 95, ни Порядок, введенный приказом от  г. № 944, не регламентируют, какие при этих изменениях необходимо проводить исследования и какие соблюдать условия, как это сделано для несущественных изменений типа IA и IБ.

В ряде случаев при таких изменениях, которые ранее назывались изменениями типа II, может потребоваться проведение доклинических исследований (см. 10(3) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, и Руководство CPMP/EWP/239/95 final). Необходимо понимать, что в ЕС действует и постоянно актуализируется целостная система нормативно-правовой и нормативной документации, которой нет в Украине. Выхватывание отдельных положений при отсутствии других элементов системы может привести к негативным последствиям. Можно привести следующий пример.

В Украине введено регистрационное досье в формате CTD. Для препаратов-генериков сис­темного действия требуется полноценный модуль 3 «Качество» и подтверждение биоэквивалентности на основании сравнительного исследования биодоступности; фармакологические и токсикологические исследования не требуются. Однако в Украине почти отсутствует методологическая основа для проведения адекватных исследований по составлению модуля 3; введено всего 6 руководств по качеству, 4 из которых в настоящее время требуют актуализации. В то же время в ЕС введено и находится в стадии разработки около 80 руководств по качеству. В Украине не введено ни одного гармонизированного руководства по биологическим/биотехнологическим препаратам, в то время как в ЕС введено более 70 руководств и около 140 статей и монографий Европейской Фармакопеи по биологическим/биотехнологическим препаратам.

В Украине сделана попытка регламентировать доклинические исследования путем введения Порядка, а в ЕС наряду с директивами введено в действие и находится на этапе разработки более 60 руководств по доклиническим исследованиям, которые регламентируются также и в некоторых из 180 руководств по клиническим испытаниям. В принятом Порядке приведены положения, сочетающие нормативно-правовые требования, информационные материалы, инструкции и методические указания по выполнению тех или иных исследований и оформлению документов. Если в директивах и руководствах ЕС положения относительно доклинических исследований гармонично связаны с положениями относительно фармацевтических и клинических исследований, то в Порядке доклинические исследования рассматриваются вне общего контекста. При отсутствии Закона Украины «О лекарственных средствах», гармонизированного с директивами ЕС (в частности с Директивой 2001/83/ЕС с поправками), и необходимого комплекта руководств по доклиническим и клиническим исследованиям некоторые положения могут привести к неправильному планированию разработки в целом и неоднозначной оценке на этапе экспертизы. На наш взгляд, в Порядке следовало представить цельный комплекс нормативно-правовых положений Директивы 2001/83/ЕС с поправками и других директив, которые в том числе касаются и доклинических испытаний. Желательно к Порядку предусмотреть «Предисловие», в котором указать, каким международным документам соответствуют его положения; наличие ссылок на директивы и руководства ЕС/ICH позволило бы соблюсти международные правила стандартизации и принцип прозрачности при принятии национального документа.

Отсутствие ссылок на первоисточники и достаточно отрывочная информация рождает вопросы относительно корректности терминов, а также целого ряда положений. Например, в п. 11 (глава II) указано: « У випадку розкладу лікарського засобу в процесі його зберігання обов’язково проводяться токсикологічні дослідження продуктів розкладу, що можуть утворюватися». При этом не указаны нормативные документы, в соответствии с которыми следует проводить квалификацию примесей. Не рассматривая все несоответствия в Порядке, можно отметить следующее:. Порядок в целом является неэквивалентным и негармонизированным нормативным документом;.

Порядок является недостаточно полным документом относительно проведения доклинических исследований и не определяе­т их роль и место в общей системе исследований лекарственных средств;. Порядок не устанавливает рациональный методологический подход к разработке препаратов-генериков местного действия, что создает риск направления на клинические испытания и вывода на рынок потенциально опасных и/или неэффективных препаратов. При этом ответственность за последствия будут нести спонсоры клинических испытаний, заявители и производители лекарственных средств. В то же время при выведении украинских лекарств на рынок государств СНГ доклинические испытания все равно потребуется проводить, но уже в отрыве от фармацевтической разработки.

Результаты этих испытаний могут оказаться неудовлетворительными относительно эффективности и безопасности, что потребует повторной доработки препаратов и внесения изменений. Указанный Порядок и приложение 6 к приказу от  г. № 95 во многом не со­ответствуют международным нормам и стратегии правительства Украины относительно интеграции в ЕС.

Учитывая вышеизложенное, считаем целесообразным отозвать приказ МЗ Украины от  г. № 944, а также пересмотреть приложение 6 к приказу МЗ Украины от  г. № 95 и гармонизировать указанные документы с соответствующими нормами ЕС. Прецеденты принятия таких документов, как Порядок и приложение 6, во многом обусловлены нарушением правил системы стандартизации МЗ Украины (см. СТ МОЗУ 42–1.0:2005).

Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств Pdf

Эти документы были приняты без широкого обсуждения с заинтересованными лицами, без рецензирования и составления сводки замечаний. В этой связи было бы полезным возобновить работу Совета по стандартизации МЗ Украины и запланировать разработку и введение в действие целостной системы гармонизированных нормативных документов, в том числе регламентирующих и доклинические исследования. Еuropean medicines Agency Европейское агентство по лекарственным средствам Отдел по оценке лекарств для человека CPMP/EWP/239/95 final CPMP Руководящие указания в отношении требований к клиническим испытаниям препаратов для местного применения, оказывающих местное действие и содержащих известные компоненты Дискуссия в рабочей группе сентябрь 1992 – октябрь 1994 гг. Передача в CPMP октябрь 1994 г. Передача заинтересованным сторонам октябрь 1994 г.

Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств Скачать

«Горячая линия» для комментариев 15 апреля 1994 г. Повторная подача в рабочую группу октябрь 1995 г. Повторная подача в CPMP ноябрь 1995 г.

Руководство По Проведению Доклинических Исследований Лекарственных Средств

Окончательное утверждение в CPMP ноябрь 1995 г. Предлагаемая дата для введения в действие июнь 1996 г. Инструкция к smart ups rt 1000.